Química, bióloga molecular y una excelente cristalógrafa, Rosalind Elsie Franklin es mundialmente reconocida por su trabajo de difracción de rayos X sobre el  carbón y los virus. Sus fotografías del ácido desoxirribonucleico (ADN) por esta técnica, han contribuido en gran medida al descubrimiento de la estructura en doble hélice de esta macromolécula biológica. Sin embargo, su importante papel en la resolución de este verdadero “rompecabezas”, no fue recompensado con un Premio Nobel que hubiera sido justamente merecido. La historia de esta epopeya se está escribiendo para recuperar su memoria.

Rosalind Elsie Franklin nació el 25 de julio de 1920 en Notting Hill, Londres, en el seno de una familia judía rica económicamente. Su padre era banquero y profesor en el Working Men’s College, una de las primeras instituciones de educación en el Reino Unido y Europa, de la que más tarde se convertiría en subdirector. A mediados del siglo XX el auge del nazismo y la guerra, monopolizaban la atención del mundo entero. La vida de Rosalind Franklin estuvo influenciada por estos dramáticos sucesos. En esta época de sobresaltos y penurias, su familia ayudó a jóvenes refugiados judíos que huían de Alemania y Europa del Este a través del programa de ayuda Kindertransport (“transporte infantil”, en alemán). Su padre le dijo que regalara su beca universitaria a un refugiado, lo que no impidió que Rosalind Franklin ingresara en el Newham College en la Universidad de Cambridge, para estudiar química. Hay que resaltar que durante su formación escolar fue una espléndida estudiante. Tuvo la oportunidad de unirse a la St Paul’s Girls’ School a los 11 años, una de las únicas escuelas londinenses donde se enseñaba física y química a las chicas. En esta escuela salieron pronto a relucir sus talentos para estas dos asignaturas, así como para el latín y el francés, que aprenderá a hablar con fluidez. En 1938 aprobó su examen de graduación con éxito y obtuvo una beca universitaria. Se doctoró en Química en 1945 por su trabajo sobre la porosidad del carbón, lo que permitió la clasificación de los diferentes tipos de carbón y facilitó el interés industrial de su país en este contexto de guerra, en particular en la producción de combustibles y máscaras antigás.

Después de la guerra, Rosalind Franklin viajó a Francia gracias a una refugiada que fue su mentora y amiga, llamada Adrienne Weill (1923-2018). Esta física e ingeniera, era una refugiada francesa que fue acogida por la Universidad de Cambridge en el Reino Unido en 1940. Weill era una antigua alumna de Pierre y María Curie, a quienes había conocido en Cambridge. En 1947 a Rosalind se le presentó la ocasión que no desaprovechó, para ingresar en el Laboratorio Central de los Servicios Químicos en París donde se formó en cristalografía de rayos X, también conocida como difractometría de rayos X, junto con Jacques Mering (1904-1973), un especialista en el campo. Rosalind pudo de este modo continuar su investigación sobre el carbón, incluida la transición del carbón al grafito. De vuelta en Londres en 1951, Rosalind Franklin ingresó en el  prestigioso King’s College. Asignada al Departamento de Biofísica, utilizó su experiencia en cristalografía de rayos X para estudiar el ADN y al mismo tiempo ayudar a Maurice Wilkins y Raymond Gosling, un estudiante de doctorado, que ya había utilizado esta técnica de difracción aplicada a esta molécula, mejorándola sustancialmente. Si bien pronto empezaron los roces entre Wilkins y Rosalind cuyos caracteres eran diametralmente opuestos.

En este contexto, Rosalind Franklin y Raymond Gosling descubren cambios conformacionales en la estructura de la molécula de ADN, a las que llamarán A y B. Los dos investigadores también logran unas  imágenes de una gran resolución del ADN por difractometría de rayos X, que hará posible la identificación por vez primera de su estructura característica en doble hélice. Así, en 1953, Rosalind Franklin llegó a la conclusión de que las dos conformaciones del ADN presentaban dicha estructura y comenzó a describirlas en artículos científicos. En el King’s College por su parte, Maurice Wilkins continuó su investigación sobre el ADN-B en paralelo con el trabajo de Rosalind Franklin, así como con James Watson y Francis Crick en el famoso Laboratorio de Biología Molecular (LBM) de la Universidad de Cambridge. Estos últimos trabajos se basaron especialmente en los descubrimientos realizados por Rosalind Franklin y Maurice Wilkins para construir un esqueleto o andamiaje molecular de ADN. En marzo de 1953, Rosalind Franklin abandonó el King’s College para trasladarse al Birckbeck College. Sus investigaciones sobre el ADN se completaron entonces pero finalmente tuvo que permanecer en el King’s College por orden del director. En cuanto a James Watson y Francis Crick, publicaron su modelo en la revista británica Nature en abril de 1953. El trabajo anterior de Rosalind Franklin y Maurice Wilkins no se publicaría hasta más tarde, ratificando el modelo de Crick y Watson.

Por una extraña componenda o “enjuague” de circunstancias, Rosalind Franklin será excluida del hallazgo de la estructura de doble hélice del ADN. Las desavenencias con los otros investigadores, por un lado, y su postura escéptica y precavida hacia el modelo propuesto por Crick y Watson, le amargaron la vida. Maurice Wilkins, James Watson y Francis Crick aceptaron colaborar entre sí, al margen de Rosalind. También parece que el trabajo de Rosalind Franklin fue utilizado sin su conocimiento después de su partida del King’s College.

El descubrimiento de la estructura molecular del ácido desoxirribonucleico (ADN) representó, pues, una “carrera” plagada de luchas intestinas y reflejó las dos caras de la investigación científica de vanguardia. Fruto de ello es que la Academia sueca y la Institución Nobel concedió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1962 al científico norteamericano James Dewey Watson¹, nacido en 1928, al británicos Francis Howard Compton Crick (1916-2004) y al neozelandés Maurice Hugh Wilkins (1916-2004), por el descubrimiento de la estructura tridimensional o conformación espacial del ADN².  Sin embargo, Rosalind Elsie Franklin (1920-1958) cuyas fotografías de difracción de rayos X de la macromolécula del ácido desoxirribonucleico (ADN), supusieron una participación decisiva para la elucidación de su estructura bihelicoidal, pero fue olvidada y solamente ahora se reconoce realmente el valor de su contribución a la cristalografía de rayos X de proteínas y de ácidos nucleicos. Esta demanda de reivindicación de su figura la hizo también su discípulo Aaron Klug³ (1926-2018), Premio Nobel de Química en 1982. Rosalind estaba muy avezada en esta técnica y únicamente así pudo lograr esas fotografías de una enorme calidad. Su muerte prematura, el miércoles 16 de abril de 1958 cuando contaba solo 37 años de edad, amén del tratamiento misógino por parte del establishment científico masculino del laboratorio, la convirtió en un icono feminista. Ella representa un  jalón (milestone) en este fascinante relato que supuso una “carrera sin retorno” en ese hallazgo trascendental en la biología del siglo XX^4,5. Su figura mítica, empero, quedó eclipsada no solo como científica sino como mujer. De ahí que la consideremos una heroína y una mártir inmolada en el ara de la ciencia. Aquí contribuiremos con un granito de arena a reivindicar su figura una vez más, en un ambiente que le tocó arrostrar en vida, como un Festschrift personal o un artículo conmemorativo póstumo.

Notas

1. Un joven biólogo americano, James Watson, nacido en 1928, y un físico inglés 12 años mayor que él, Francis Crick, nacido en 1916, coincidieron por azares del destino en el laboratorio Cavendish. En este centro de investigación ya mítico, Joseph John Thomson (1856-1940) descubrió el electrón en 1897) junto con otros investigadores dotados de un extraordinario talento como William L. Bragg, Max Perutz, John Kendrew, Maurice Wilkins y Rosalind Franklin. Este grupo formado en su mayoría por físicos y matemáticos, químicos y biólogos, revolucionarían con el tiempo la biología, al poner a punto un sinfín de técnicas físicas para resolver problemas biológicos. Hay que tener en cuenta que la célulaa es y sigue siendo, una “caja negra”. La comprensión de la estructura del ADN celular en términos matemáticos, reveló una dirección del mensaje genético en el proceso de la información celular: del ADN al ARN y a los ribosomas donde se biosintetizan las proteínas (dogma central de la genétici de Crick). Además el ADN adopta unas conformac ones en las células que no pueden observarse en un tubo de ensayo.
2. La historia del ADN comienza en el laboratorio de Felix Hope-Seyler (1825-1895). Allí, un bioquímico de Basilea llamado Friedrich Miescher (1844-1895) descubrió en 1869 los ácidos nucleicos a los que denominó “nucleína”que obtuvo a partir de los glóbulos blancos del pus de heridas abiertas y del esperma de las truchas del Rhin. Él fue también el primero en plantear la existencia del código genético. Más tarde, el químico alemán Albrecht Kossel (1853-1927), que fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1910, caracterizó estas “nucleínas” constituídas por una parte proteica y otra no proteínica (el ácido nucleico), en cuya composición formarían parte bases orgánicas nitrogenadas (purinas y pirimidinas) denominadas adenina, guanina, citosina y timina en el ADN y adenina, guanina, citosina y uracilo en el ARN (ácido ribonucleico). Sobre Kossel puede verse el artículo de Eugenio Frixione y Lourdes Ruiz-Zamarripa “The “scientific catastrophe” in nucleic acids research that boosted molecular biology” publicado en el J. Biol. Chem. 2019; 294 (7): 2249-2255.

Frederick Griffith (1877-1941) y William M. Scott en 1928 habían estudiado la variación genética de los neumococos ligada a su virulencia (fenómeno de la “transformación”) y desccubierto varios tipos o cepas. En 1944 Ostwald Theodore Avery (1877-1955), investigando la bacteria causante de la neumonía lobar, el neumococo (Streptococcus pneumoniae), logró demostrar inequívocamente con unos experimentos muy elegantes que el ADN es la molécula de la herencia, lo que él denominó “el principio transformante”, lo que supuso un salto de gigante en la biología. Sin embargo, no recibió el Premio Nobel. En 1947 un químico de Leeds, UK, llamado William Thomas Astbury (1898-1961) emprendió estudios pioneros sobre difracción de rayos X en fibras de ADN y demostró la existencia de una considerable regularidad en esta macromolécula biológica. En Long Island (Nueva York) Alfred Day Hersey (1908-1997) y Martha Cowles Chase (1927-2003), trabajando con bacterias infectadas por un tipo de virus llamados fagos, realizaron en 1952 un experimento crítico que demostrí sin paliativos que el material hereditario, los genes, estaba formado por ADN y no por proteínas. Mientras tanto, Linus Pauling (1901-1944), el “químico más grande de todo el siglo XX”, en 1951 descubrió la forma en ꭤ-hélice de las proteínas. Este “gigante de la ciencia quería ser el primero en dilucidar la estructura molecular del ADN proponiendo para ello un modelo de tres hélices que resultó inviable.”

Durante el período 1946-1956, las ideas sobre la estructura de los ácidos nucleicos, especialmente el ADN, se vieron profundamente influenciadas por los estudios físico-químicos y, en particular, por los estudios de titulación electrométrica iniciados por el químico y bioquímico escocés John Masson Gulland (1898-1947) y el químico D. O. Jordan. Finalmente, se infirió de manera concluyente cuando dichos estudios se refinaron lo suficiente de tal forma que en el ADN, el único enlace de hidrógeno que se produjo fue entre los grupos amino 1: 6 de adenina y citosina, y los grupos “enólicos” –NH – CO de timina y guanina. Las cadenas de polinucleótidos de ADN no estaban ramificadas (o interrumpidas) y la estructura de la doble hélice unida internamente por hidrógeno era estable tanto en solución acuosa como en estado fibroso.

3. Él es el hombre detrás del desarrollo de la microscopía electrónica cristalográfica. Su técnica de reestructurar una imagen bidimensional a tres dimensiones se aplica en muchos campos en la actualidad, el más prominente, el de la tomografía computarizada. Klug además, estudió los virus helicoidales para revelar cómo se forman las unidades de proteínas, investigando el virus de la polio con Johm Desmond Bernal, y también la estructura y la acción de transferencia del ADN (ácido desoxirribonucleico).
   Aaron Klug nació en el seno de una familia judía. Sus padres fueron Lazar y Bella Klug. Ciudadano lituano, el joven Klug fue criado en Sudáfrica donde su familia se mudó cuando él tenía dos años. Se educó en la Escuela Superior de Durban, donde se despertó su interés por la ciencia después de leer el libro, “Los cazadores de microbios” de Paul de Kruif (1890-1971). Tal fue la influencia de este libro sobre Klug que le inspiró a estudiar medicina en la universidad, como una manera de acercarse a la microbiología. Se graduó de la Universidad de Witwatersrand con un título en Ciencias y estudió cristalografía en la Universidad de Ciudad del Cabo (Sudáfrica), antes de regresar a Inglaterra. En 1953 obtuvo su doctorado en el Trinity College de Cambridge. Ese mismo año, se trasladó al Birbeck College de la Universidad de Londres donde comenzó a trabajar con Rosalind Franklin en el laboratorio de John Bernal, estudiando el virus del mosaico del tabaco (TMV en inglés). Junto con Kenneth Holmes y John T. Finch, dos compañeros estudiantes de investigación, y con su discípulo Aaron Klug, lograron obtener el primer esbozo de la estructura del TMV. Y fue Donald L. D. Caspar quien científicamente también demostró la simetría icosahédrica del virus. Este mismo equipo recurriendo también a la difracción de rayos X evidenciaron que la estructura de la superficie del poliovirus tenía 60 subunidades proteicas idénticas, y esto mismo ocurría en todos los virus pequeños estudiados hasta esa fecha.

Incluso después de la muerte de Rosalind Franklin, el trío continuó trabajando sobre los virus y más tarde se unieron al bioquímico Rubén Leberman. En 1962, se trasladaron al recién contruído Laboratorio MRC de Biología Molecular de Cambridge, que, bajo el liderazgo de Max Perutz (1914-2002), albergó a la unidad original del Laboratorio Cavendish, ampliado con el grupo de Sanger del Departamento de Bioquímica y con Hugh Huxley (1924-2013) del University College de Londres. En los siguientes diez años, Klug utilizó distintos métodos desde difracción de rayos X, microscopía y modelado estructural para desarrollar el microscopio electrónico cristalográfico en el que una secuencia de imágenes bidimensionales de cristales tomadas desde ángulos diferentes, se combinan para producir imágenes tridimensionales. Posteriormente trabajó en la exposición de la estructura del complejo de proteína de ADN, la cromatina. En 1974, junto con sus colaboradores, Klug se convirtió en el primero en recoger los cristales de una transferencia de ARN y determinar su estructura. Donald L. D. Caspar (1927-2021) independientemente de Franklin, demostró en 1957 que que el TMV posee un número de subunidades en la cápside múltiplo de 12y con más probabilidad, un múltiplo de 60. Por su parte Rosalind Franklin y Aaron Klug mediante difracción de rayos X de una muestra cristalizada de un prisma del TNV, demostraron que este virus no tiene simetría de un cilindro ni de un hexágono sino de un bastón con una hendidura helicoidal en su superficie. Caspar evidenció que esta partícula viral abastonada es profunda y tiene un agujero cilíndrico con un radio aproxiado de 19 angstroms.

En 1981, Klug fue galardonado con el Premio Louisa Gross Horwitz. de la Universidad de Columbia.  Al año siguiente fue galardonado con el Premio Nobel de Química  por su trabajo en el campo de la microscopía electrónica cristalográfica. Desde 1986 hasta 1996, se desempeñó como director del Laboratorio de Biología Molecular de Cambridge.  En 1988, fue nombrado caballero por la Reina Isabel II.   Desde 1995 hasta 2000, fue presidente de la Royal Society. Además, fue también miembro de la Junta de Gobernadores Científicos en el Instituto de Investigación Scripps y del Consejo Asesor de la Campaña para la Ciencia e Ingeniería. En 2005, fue honrado con la Orden Sudafricana de Mapungubwe (oro) por sus logros excepcionales en la ciencia médica. En su vida personal, Aaron Klug contrajo matrimonio con Liebe Bobrow, una bailarina de danzas modernas, a quien conoció en Ciudad del Cabo. Ambos tuvieron dos hijos, Adam y David, nacidos en 1954 y 1963 respectivamente.

4. Para el lector interesado puede leer la biografía que de ella escribió su hermana Jenifer Glynn titulada My sister Rosalind Franklin en su edición inglesa del 22 de marzo de 2021. En este libro, Jenifer retrata la personalidad de su hermana, una persona llena de vida y ávida por saber sobre la naturaleza, le encantaba ir a los Alpes y escalar cumbres nevadas. Pero sobre todo este libro, relata que ella y la familia se indignaron con las palabras estúpidas y machistas que le dedicó Watson en su libro La doble hélice publicado en su edición inglesa en 1968, justo 10 años después de la muerte de Rosalind. También resultan interesantes los siguientes papers sobre nuestra heroína: Glynn, J. 2008. Rosalind Franklin: 50 years on. Notes & Records of The Royal Society 62: 253-255, Glynn, J. 2012. Remembering my sister Rosalind Franklin. The Lancet. 379: 1094-1095, Maddox, B. 2003. The double helix and the “wronged heroine”. Nature 421: 407-408 y el opúsculo (edición española) de James D. Watson, J. D. La doble hélice. Barcelona: Plaza & Janés Eds. 1978. Por otro lado, sobre la vida y la obra científica de Maurice Hugh Wilkins y su vinculación con John Turton Randall en el King´s College puede verse el libro autobiográfico Maurice Wilkins. The third man of the double helix. An autobiography publicado por la Oxford University Press en 2003.
5. Beck, Raymond W. A chronology of microbiology in historical context). Washington, D. C. ASM Press 2000.